형질 전환이란 다양한 유전공학 기술을 사용해서 실험동물의 유전형질을 변형시키는 과정이다. 우리 병원에서 실험동물의 형질 전환과 관련된 다양한 기술지원을 담당하고 있는 코어랩인 서울아산병원 형질전환지원실(Mammalian Genetics Core, MGC)을 소개한다.

환자에게서 발견된 유전변이가 실제 질병을 유발하는지 검증하고자 합니다.

서울아산병원 안과 O교수는 망막색소변성 환자들의 유전자 검사와 가계도 분석을 통해 유전성 망막색소변성을 유발할 수 있는 가능성 높은 유전자 변이를 선별했다. 새로운 치료법 개발을 위해서는 먼저 이러한 변이가 실험동물에서 유전성 망막색소변성을 유발하는지 증명해야 했다. 형질전환지원실에서는 유전자가위를 이용해 환자에게서 발견된 돌연변이를 마우스 유전자에 집어넣어 형질 전환 마우스를 제작했다. 이를 바탕으로 국가 연구과제를 수주하여 첨단재생의료 치료제 개발 공동연구를 진행하고 있다.

새 표적항암제를 시험할 수 있는 형질 전환 마우스가 필요합니다.

서울아산병원 융합의학과 O교수는 EGFR 돌연변이에 대한 새로운 표적항암제를 개발하기 위해서 한 제약회사와 공동연구를 진행했다. 형질전환지원실에서는 이 EGFR 돌연변이를 폐에서만 발현시킬 수 있는 형질 전환 마우스를 생산했다. 이 형질 전환 마우스가 성체가 되었을 때 EGFR 돌연변이 발현을 유도하니 성공적으로 폐암의 생성이 유도돼 새 표적항암제의 효능을 확인할 수 있었다. 이때 폐암의 생성과 표적항암제의 효과를 모니터링할 수 있도록 리포터 유전자를 추가적으로 삽입해 보다 효과적인 연구가 가능했다.

유전자교정 치료제에 대한 유효성 및 안전성 시험을 진행하고자 합니다.

O병원 O교수는 최근 선천성 안질환 치료에 높은 효과를 나타낼 수 있을 것으로 예상되는 유전자교정 치료제 후보를 확보했지만 연구자 주도 임상시험 신청을 위한 계획을 수립하던 중 고민에 빠졌다. 유전자교정 치료제는 특정한 환자유래 유전변이를 타겟으로 하는 만큼 정상 마우스를 대상으로 하는 비임상 설치류 시험이 불가능하기 때문이었다. 서울아산병원 형질전환지원실에서는 공동연구를 통해 유전자교정 치료제가 작동할 수 있는 환자유래 유전변이를 갖고 있는 형질 전환 마우스를 제작하여 분양했다.

항체가 없어 조직 특이적인 단백질의 발현을 조사하기 어렵습니다.

O대학 O교수는 신경세포의 활성을 조절하는 특정 단백질의 기능을 세포 수준에서 연구하고 있다. 마우스에서 다양한 질병을 유도한 후 이 단백질의 발현이 조직에서 어떤 양상으로 변화하고 있는지를 분석했지만 포르말린으로 고정된 조직샘플에서 잘 작동하는 항체가 없다는 문제가 있었다. 형질전환지원실에서는 이러한 조건에서 잘 작동하는 특이적인 항체의 적용을 제안했고 이를 위해서 이 항체에 대한 항원결정인자가 삽입된 단백질을 발현하는 새로운 마우스 모델을 개발하고 있다.

2020년에 노벨화학상을 받은 크리스퍼 유전자가위 기술의 급격한 발전으로 형질 전환 마우스의 개발이 급속도로 진행되고 있다. 10년 전만 하더라도 마우스 배아줄기세포를 활용해서 유전자 녹아웃 등 형질 전환 마우스를 제작하기 때문에 2~3년의 시간과 최대 1억 원가량의 비용이 들었다. 하지만 이제는 유전자가위라는 마법과 같은 도구가 발명돼 형질 전환 마우스 제작에 드는 비용과 시간을 획기적으로 줄일 수 있다. 현재 형질 전환 마우스는 기초연구뿐만 아니라 임상연구에도 필수적인 실험도구로 자리매김하고 있다. 이는 차세대 염기서열 분석(Next Generation Sequencing, NGS) 기술의 혁신으로 특정 질환을 갖고 있는 환자유래 유전변이들이 수없이 발견되고 있기 때문이다. 많은 임상연구자들이 다양한 연구 목적으로 환자유래 유전변이를 그대로 갖고 태어나는 질환모델 마우스 개발에 집중하고 있다.

형질전환지원실을 이끌고 있는 서울아산병원 융합연구지원센터 성영훈 교수는 마우스 분자 유전학 전문가로 2세대 유전자가위인 탈렌, 3세대 유전자가위인 크리스퍼, 4세대 유전자가위인 신형 크리스퍼를 이용한 형질 전환 마우스 개발 기술을 확립했다.

국내에서 형질 전환 마우스를 서울아산병원처럼 쉽고 빠르게 제작하는 곳은 매우 드물며, 새로운 형질 전환 마우스의 제작은 국가연구과제를 수주하는 데 큰 도움이 된다. 성영훈 교수는 이런 장점을 연구자들이 최대한 활용하여 서울아산병원에 축적된 다양한 임상 정보를 활용해 질병을 모사하는 새로운 형질 전환 마우스를 제작하고, 이를 이용한 연구결과가 다시 환자의 진료에 도움이 되는 선순환 구조가 서울아산병원에 정착되는 데에 형질전환지원실이 큰 도움이 되기를 기대한다.

서울아산병원 형질전환지원실
•담당교수 : 융합연구지원센터 성영훈 교수
•위치 : 서울아산병원 아산생명과학연구원 교육연구관 8층 (실험동물연구실 내)
•연구 지원 서비스
   - 형질 전환 실험동물을 사용하는 모든 연구에 대한 자문 가능
   - 기존에 보고된 형질 전환 모델 검색 및 수입 자문
   - 전통적/조건적인 유전자 녹아웃 및 형질 전환 마우스 모델 생산
   - 특정 염기서열 변형(환자유래 유전변이 모사 등) 마우스 및 랫드 모델 생산
   - 리포터 유전자 등이 삽입된 마우스 및 랫드 모델 생산

   - 형질 전환 동물의 번식 및 유전자형 분석 관련 연구원 교육